Родился в Астрахани 23 февраля 1878 в семье преподавателя духовной семинарии. Учился в петербургской Академии художеств (1896-1903), где его наставником был И.Е.Репин. Член объединений "Мир искусства" и "Союз русских художников". Репин привлек молодого художника к соавторству в картине "Заседание Государственного Совета" (1901-1903). Уже в эти годы проявился виртуозный талант Кустодиева-портретиста ("Портрет И.Я.Билибина", 1901). Позднее (с 1908) увлеченно работал также в жанре скульптурного портрета. В годы Первой русской революции 1905-1907 выступал как карикатурист в журналах "Жупел" и "Адская почта".

Жил в Петербурге и Москве, часто наезжая в живописные уголки русской провинции, прежде всего в города и села Верхней Волги, где рождались его знаменитые образы традиционного быта (серии "ярмарок", "маслениц", "деревенских праздников") и красочные народные типажи ("купчихи", "купцы", красавицы в бане - "русские венеры").

Первая картина такого рода ("Ярмарка", 1906) написана по заказу Экспедиции государственных бумаг для неосуществленной серии массовых лубков. Эти серии и близкие им полотна ("Портрет Ф.И.Шаляпина", 1922) подобны красочным снам о старой России. Революцию Кустодиев тоже воспринял карнавально, в духе яркого народного лубка ("Большевик", 1920). Хотя в 1916 паралич приковал художника к инвалидному креслу, он продолжал активно работать в разных видах искусства, продолжая свои популярные "волжские" серии. После революции создал лучшие свои вещи в сфере книжной иллюстрации ("Леди Макбет Мценского уезда" Н.С.Лескова; "Русь" Е.И.Замятина) и сценографии ("Блоха" Замятина во 2-м МХАТе, 1925).

Умер Кустодиев в Ленинграде 26 мая 1927.